该剧以民国时代为背景,讲述了东方靖琪幼时遭遇灭门惨案,心怀仇恨的她在长大成人后,化名吴小七进入杜府复仇,却发现当年的惨剧另有隐情,而她与杜府的关系也随着时间的推移越发紧密。在经历一次次变故后,坚强勇敢的东方靖琪渐渐担起了守护杜家的重任,最终在男权社会中脱颖而出,成为一代传奇女管家。
在杜家危难之际,东方靖琪凭借自己的非凡医术和管理能力,成为杜府大管家,帮助杜家渡过难关。杜远山之子杜明海(刘欢饰)在相处中对东方靖琪暗生情愫,并在东方靖琪的帮助下逐渐成熟起来。杜远山临终前将家业托给东方靖琪。抗战爆发后,东方靖琪坚守杜府药厂,在新四军的帮助下,为抗日力量提供药材,为千万抗日战士制造良药。